Rapport d'activité du LBBE 2002-2005

Département BioMaths-Santé: BMS

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Structure résumée

Le département BioMaths-Santé est actuellement formé de deux équipes : Biostatistiques-Santé et Microbiologie Quantitative. La justification de la création du département est liée à la proposition d’intégration de deux nouvelles équipes dans l’UMR dont les sujets de recherche, de sensibilité biométrique (modélisation, épidémiologie) concernent également le secteur médical.

Le bilan de l’activité 2002-2005 des deux équipes actuelles du département sera présenté dans un premier temps puis un justificatif de la création du département BioMaths-Santé suivra. Après la présentation de l’activité des deux équipes candidates, un chapitre prospective exposera les projets du département dans sa géometrie proposée.

Biostatistiques-Santé

La recherche développée par l’équipe Biostatistiques-Santé est une activité de modélisation en épidémiologie et en recherche clinique, les modèles statistiques utilisés trouvant des applications dans ces deux domaines. Cette activité est décrite suivant cinq axes fortement interconnectés.

1) Incidence Prévalence Survie

La modélisation de l’incidence des maladies et de leur pronostic est le centre de cet axe de recherche. L’amélioration de l’utilisation de ces modèles doit concerner : leur compréhension conceptuelle, la prise en compte des caractéristiques de certaines variables explicatives. La statistique apporte de façon permanente de nouvelles méthodes qu’il convient d’intégrer à nos recherches. Le domaine d’application privilégié de cet axe est actuellement la cancérologie, champ pour lequel le service est impliqué dans de nombreuses études épidémiologiques, en conjuguant les approches cliniques et populationnelles. Les domaines d’application potentiels, et les perspectives d’interaction avec d’autres champs cliniques, sont évidemment très nombreux. Cette recherche a récemment conduit à l’estimation de l’évolution de l’incidence et de la mortalité du cancer en France pour la période 1978-2000 (rapport sur la cancérologie en France, édition INVS) en partenariat avec le réseau des registres du cancer FRANCIM (Remontet et al., 2003a, 2003b, 2003c), et à collaborer à différentes études épidémiologiques descriptives du cancer (Bossard et al., 2004 ; Bouvier et al., 2004 ; Cherie-Challine et al., 2004 ; Chalabreysse et al., 2004 ; Bauvin et al., 2003 ; Bouvier et al., 2003 ; Matsuda et al., 2003 ; Bouvier et al., 2002 ; Colonna et al., 2002 ; David et al., 2002 ; Hedelin et al., 2002 ; Mitry et al., 2002a, 2002b).

2) Ingénierie de la Connaissance

Les thématiques de recherche abordées recouvrent les domaines des sciences et techniques de l’information et de la communication (STIC), de l’évaluation des thérapeutiques, de la médecine factuelle (evidence based medicine), de la modélisation numérique des processus biologiques et de la pharmacologie. L’objectif général est de développer les représentations formelles des concepts et des connaissances manipulées en médecine factuelle afin de permettre la réalisation des systèmes informatiques nécessaires :

• à la production de ces connaissances : conception et réalisation des essais cliniques,
• à la gestion des connaissances engendrées par les essais : récolte, synthèse, stockage,
• à leur médiation et à leur mise en application dans la pratique médicale.

Les publications issues de cet axe de recherche s’appuient sur l’analyse rigoureuse du niveau de preuve des connaissances et font largement appel à l’utilisation méta-analyses, domaine d’expertise du responsable de cet axe (Boissel et al., 2003, 2005 ; Uzzan et al., 2004 ; Chevalier et al., 2003 ; Clanet et al., 2003 ; Cucherat et al., 2003a, 2003b ; Cucherat 2002, 2003 ; Gueyffier et al., 2003 ; Kassai et al., 2003 ; Richy et al., 2003).

3) Variabilité populationnelle, biologique et erreur de mesure

La statistique actuelle permet de dépasser l’image de l’urne comprenant des boules blanches et des boules noires. La recherche clinique et l’épidémiologie trouvent dans les approches statistiques actuelles des solutions pour l’analyse géographique, la prise en compte des corrélations entre individus porteurs d’un patrimoine génétique commun et des répétitions des mesures sur les individus, la modélisation des mécanismes biologiques et l’imperfection des méthodes diagnostiques (Pasquier et al., 2005 ; Bigelow et al., 2004 ; Ecochard, 2004 ; de Gevigney et al., 2003 ; Denis et al., 2003 ; Rouviere et al., 2003 ; Écochard et al., 2002 ; Marret et al., 2002 ; Touzet et al., 2002). Les calculs intensifs, les méthodes d’augmentation de données, les méthodes de Monte Carlo, les chaînes de Markov sont des outils importants.

4) Méthodes d’inférence dans l’analyse de la décision médicale

Le diagnostic des maladies est souvent la première étape dans la stratégie visant à les contrôler. L’utilisation de méthodes diagnostiques performantes aide le médecin à choisir les thérapeutiques adaptées aux pathologies de ses patients.

1. Un des objectifs importants de l’utilisation des tests diagnostiques est d’apporter de l’information utile pour la décision médicale. Les qualités d’un test diagnostique sont définies par sa sensibilité et sa spécificité, qui varient en fonction du seuil de positivité retenu pour les tests diagnostiques ayant une réponse ordinale ou continue (seuil au-delà duquel les individus sont considérés comme malades). Le seuil choisi est celui qui maximise l’utilité attendue dans la population dans laquelle le test sera utilisé. Cependant ce seuil n’est pas connu avec certitude, il est estimé à partir d’échantillons de malades et de non malades. Des méthodes d’estimation ponctuelle et par intervalle pour les tests diagnostiques suivant une distribution normale ou log normale ont été développées et ce travail a fait l’objet d’une publication dans Medical Decision Making (Louis et al., 2005). Ces méthodes d’estimation ont été étendues aux tests diagnostiques qui suivent une distribution gamma ou log gamma (article en cours).

2. L’évaluation d’un nouveau test diagnostique nécessite de disposer d’un test parfait appelé « gold standard » permettant de classer avec certitude les sujets comme malades ou non malades. Le plus souvent les tests utilisés comme référence ne sont pas parfaits et l’évaluation d’un nouveau test par rapport à un gold standard imparfait conduit à des estimations biaisées de ses performances. Des méthodes ont été développées pour corriger ce biais. Il s’agit en particulier de méthodes basées sur l’utilisation d’une variable latente avec des approches fréquentistes et bayésiennes. Une estimation des performances diagnostiques d’un test en intégrant les informations a priori issues de la littérature ou d’avis d’experts (approche bayésienne) a été réalisée et un outil permettant de quantifier le poids de l’information a priori dans l’estimation des paramètres mesurant la performance du test a été développé (articles en cours, communication 2005 San Franscico).

5) Mesures de distances

Cet axe transversal trouve différentes applications en épidémiologie et en recherche clinique. Nous avons été associés aux travaux de l’équipe « Microbiologie Quantitative » évaluant la sensibilité et la spécificité de différentes stratégies de prescription d’hémocultures par simulation des distributions de la bactériémie (Lamy et al., 2002). Les travaux réalisés dans le cadre d’une collaboration avec l’AFFSA de Lyon (Dr Didier Calavas) sur les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (Ducrot et al., 2003 ; Morignat et al., 2002) ont inclus des travaux sur les facteurs de risque de la tremblante du mouton (Philippe et al., 2005). Des simulations ont été effectuées pour estimer les répercutions de la chimioprévention par le Tamoxifène chez les femmes à haut risque de cancer du sein (Boulch et al., 2005). Nous avons analysé l’influence pronostique d’un certain nombre de facteurs associés au pronostic du cancer (Kodjikian et al., 2004 ; Roman et al., 2004, Rouberol et al., 2004 ; Chalabreysse et al., 2002). Récemment, la nécessité de disposer d’index pronostiques permettant d’améliorer la prise en charge des patients a conduit à proposer un nouvel index pronostique international pour le lymphome folliculaire (Solal-Celigny et al., 2004).

Activités de service

Le service de Biostatistiques des HCL (Pr. René Écochard) et l’équipe Biostatistiques-Santé (Pr Pascal Roy) représentent les versants Hospitaliers et Universitaires d’une même équipe de Biostatisticiens implantés sur le CHU de Lyon. Les méthodes statistiques développées dans le cadre de l’activité de recherche bénéficient directement de l’activité de service. Le service de Biostatistiques opère le plus souvent en recherche clinique et épidémiologique. Ses prestations s’étendent des analyses statistiques simples à l’élaboration de méthodes spécifiques plus complexes. Les publications de l’équipe traduisent cette dualité, de la planification et l’analyse statistique des études aux développements méthodologiques propres.

Microbiologie quantitative

L’intérêt scientifique de l’équipe est la Microbiologie Quantitative, ou comment aborder la microbiologie (bactéries, virus et les moyens de lutte contre ces organismes) par une approche biométrique. C’est par une approche interdisciplinaire, biométrie, modélisation, informatique et microbiologie, que nous tentons d’apporter une vision différente du monde bactérien. C’est aussi un moyen de cerner une problématique biologique et de renouveler l’intérêt de la microbiologie quantitative par l’utilisation de nouveaux outils que nous appliquons aux domaines de la microbiologie médicale.

1) Bio-informatique en microbiologie

La taxinomie bactérienne est fondée actuellement explicitement sur les relations phylogénétiques entre individus et taxons. Alors que l’utilisation des séquences bactériennes (SSU rRNA la plupart du temps) devient la technique de recours pour identifier une bactérie inconnue, l’approche bioinformatique s’appuie sur des similitudes de séquences sans utiliser la phylogénie. Cette situation paradoxale de découplage entre la définition des espèces et l’affectation d’un inconnu à une espèce peut entraîner des erreurs d’identification dans les situations de similitude imparfaite. On peut définir l’espèce de façon consensuelle comme un groupe cohérent d’organismes individuels dont la cohérence est définie par l’existence d’un ancêtre commun (base phylogénétique), d’une forte similarité des génomes et d’un fort degré de ressemblance de nombreux caractères indépendants. Cette définition ne serait pas complète si l’on n’évoquait pas la notion de souche type qui correspond à la souche chef de groupe, c’est-à-dire à la souche que l’on considère comme souche de référence de l’espèce tant génétiquement que pour les autres caractères.

Bio-Informatic Bacteria Identification : BIBI

BiBi est un progiciel intégré permettant une automatisation de l’identification bactérienne sur une base phylogénétique. BIBI comporte des banques de séquences regroupées dans BIBIDB afin de fournir à l’utilisateur des banques de séquences vérifiées et taxinomiquement informatives et d’autre part un outil informatique afin d’automatiser le processus d’identification. Il constitue également un outil de surveillance du processus et un outil d’aide à la décision.

Du fait de l’intégration de la dimension phylogénétique dans l’identification, BiBi est supérieur à la seule utilisation de Blast dans l’exactitude de l’identification à la disposition de la communauté scientifique internationale sur le site du Pôle de Bioinformatique Lyonnais.

BiBI est utilisé par les bactériologistes (entre autres médicaux) et les mycologues (2000 connexions par mois). BiBI est aussi utilisé par des bases de données internationales pour réaliser l’identification phylogénétique rapide des séquences sur les sites de l’European ribosomal RNA database et de cpnDB. Bibi est considéré comme une solution adaptée à l’identification bactérienne par séquençage par la communauté des microbiologistes (Clarridge, 2004 ; Raoult, 2004 ; McNabb, 2004).

Taxobacgen

Taxobacgen est une base de séquences construite en ré-identifiant toutes les séquences de souches types, en modifiant les dénominations de nomenclature erronées pour les rendre conformes à la nomenclature bactérienne, en supprimant les informations inutilisables (souche non identifiée, sp et spp) et enfin en supprimant les dénominations fantaisistes. Les espèces non reconnues par la communauté scientifique sont éliminées, les souches types dont la signification taxinomique est très forte sont identifiées. Taxobacgen est au format ACNUC et est utilisable via les interfaces disponibles pour ce format sur le site du PBIL.

Exemple de page de résultat BiBi : les séquences phylogénétiquement proches sont données en premier et leur qualité indiquée par l’arrière plan noir. Outre la visualisation des arbres phylogénétiques, des alignements, l’utilisateur à partir des cellules de résultats accède à de nombreuses aides (espèces dans la banque, existence de souches types, analyse de la qualité, résultats bruts). Des images générées de façon dynamique par Jpgraph sont également disponibles afin de renseigner l’utilisateur sur la qualité de chacune des séquences intégrées à l’analyse. Les séquences indiquées en rouge correspondent à des séquences connues comme étant mal identifiées dans GenBank, en rose elles correspondent à une réponse identifiée comme anormale de Blast (séquences éclatées).

Phylogénie multi-locus

Les séquences accumulées pour construire la base d’identification des mycobactéries ont conduit à un réexamen de la phylogénie de ce groupe. Nous avons alors démontré l’apport essentiel de l’emploi de séquences de gènes multiples concaténés pour obtenir une phylogénie robuste : à partir de 97 souches types, quatre fragments 16S SSU rRNA (564 bp), hsp65 (420 bp), rpoB (396 bp) et sod (408 bp) ont été séquencés et la phylogénie construite pour chacun, puis en combinant les fragments par concaténation. La phylogénie est globalement congruente entre fragments et la concaténation permet une augmentation systématique de la robustesse des arbres construits et accroît le raffinement des phylogénies. Ce travail a aussi conduit à une approche de la définition d’espèces fondée sur la distance phylogénétique et améliore les critères d’identification (Devulder et al., 2005).

Cohérence phylogénie-taxinomie : T4Bi

L’identification bactérienne fondée sur les relations phylogénétiques pour un fragment de gène donné nécessite une vue d’ensemble de la phylogénie permettant d’identifier les taxons médiocrement séparés, mais aussi la mise en évidence de positions anormales allant jusqu’à une affectation à une famille différente du taxon enregistré. La navigation au sein des arbres permet de prévoir l’efficacité du processus d’identification.

La génération d’un arbre global pour Bacteria se heurte aux problèmes de la construction de très grands alignements de bonne qualité, puis de la construction et de la visualisation des arbres phylogénétiques comportant de nombreuses feuilles. Nous avons développé une approche pragmatique du problème (JP Flandrois Alignements et Phylogénie, Montpellier 2005 ; JP Flandrois et al., JOBIM 2005).

2) Optimisation du diagnostic en microbiologie

La connaissance des performances des tests de diagnostic (industriel, médical) est un élément essentiel classiquement obtenu par des études d’observation. Lorsque celles-ci sont de réalisation difficile ou impossible, les méthodes de modélisation et de simulation, reposant sur une approche théorique et probabiliste, s’avèrent des outils intéressants. L’approche quantitative permet de considérer l’optimisation d’une stratégie diagnostique.

Contrôles de stérilité ou de positivité (oui/non)

Les performances du diagnostic des bactériémies par hémoculture ont été évaluées en tenant compte de l’influence de l’ensemble des paramètres pré-analytiques et de leur variabilité, l’aspect méthodologique permettant l’évaluation des qualités minimales exigibles des systèmes d’antibiogramme a été analysée. Le processus bactériémique en tant que processus stochastique de passage d’un foyer dans le torrent circulatoire peut être simulé à partir d’hypothèses réalistes mais seule la résultante (densité de bactéries observées dans le sang) est observable. L’approche par simulations imbriquées permet de juger la qualité d’un ensemble d’hypothèses structurelles et numériques par comparaison des résultats de la simulation et de celles de situations réelles. Le modèle doit permettre de définir des clauses d’optimalité du diagnostic et de gravité de la bactériémie (Lamy et al., 2002).

La détermination de la sensibilité aux antibiotiques

La prédiction de l’effet thérapeutique des antibiotiques sur les souches bactériennes est évaluée en comparant la Concentration Minima Inhibitrice (CMI) à deux « Concentrations critiques » ; l’efficacité thérapeutique est vraisemblable pour les CMI les plus basses (CMI<c, classe S), mauvaise pour les CMI>C (classe R) , indécidable pour la situation intermédiaire (c<CMI<C, classe I). Le plus souvent le classement prédictif est fait de façon indirecte en se réferrant à une grandeur liée à la CMI comme le diamètre d’inhibition (« antibiogramme »).

Cette prédiction n’est jamais donnée en l’affectant d’une probabilité et nous avons montré que l’influence de la prévalence des souches sensibles, intermédiaires et résistantes sur la valeur prédictive d’un résultat d’antibiogramme doit être prise en compte ; il en découle que l’interprétation des diamètres d’inhibition doit tenir compte de la prévalence des souches S/I/R dans l’environnement étudié (Lamy et al., 2004).

Un outil web de calcul des intervalles de confiance binomiaux BiCi a été développé pour l’étude statistique de la qualité des analyses (Lamy et al., 2004).

Parallèlement nous avons poursuivi l’étude de la relation CMI et classification pour des bactéries pathogènes vétérinaires pour lesquelles les informations sont parcellaires (Guérin-Faublée et al., 2002 ; Guérin-Faublée et al., 2003).

3) Modèles dynamiques en microbiologie : microbiologie prévisionnelle

Le développement de modèles mathématiques de dynamique des populations bactériennes soumises à un contexte physico-chimique donné, éventuellement variable, a conduit à des programmes de simulation du comportement de ces populations permettant une prévision des densités sur de longues périodes de temps. La « microbiologie prévisionnelle » fait maintenant parti des outils utilisés par l’industrie agro-alimentaire et par les instances régulatrices comme l’AFSSA (rapport Escherichia coli vérotoxynogène, Campylobacter, Cryptosporidium).

Modèles mathématiques du développement de populations bactériennes

Des modèles ont été développés avec la volonté de relier des paramètres de la croissance (le temps de latence et le taux de croissance spécifique µmax) à des spécificités du génome bactérien. Des difficultés d’estimation ont été mises en évidence notamment du fait du manque de connaissance biologique sur le phénomène de la latence. Nos travaux ont permis d’analyser les propriétés mathématiques et statistiques des modèles de croissance. Les performances de ces modèles sont inégales et la nature des jeux de données influence grandement la qualité des estimations de la longueur de la phase de latence. Nous avons montré qu’une grande variété d’interprétations biologiques de la phase de latence existait, mais que la plupart du temps il y avait convergence et utilisation d’un même modèle mathématique. L’ajustement des différents modèles fournit des estimations très voisines surtout si l’on considère que la marge d’erreur des estimations est plus grande que la différence d’estimation donnée par les divers modèles et que l’estimation de la latence était plus dépendante du jeu de données que du modèle utilisé (Baty et al., 2004).

En revanche la modélisation simultanée de l’absorbance et des unités formant colonies a révélé un phénomène de modification du coefficient d’absorbtion de la lumière pendant la phase de latence, sans doute lié aux synthèses précédant la première division (Baty et al., 2002) et nous avons relié cette observation à la synthèse des ribosomes par des simulations.

Domaine des interactions bactériennes

Quand les dynamiques de croissance des populations concernent non plus une population isolée ou insensible aux autres populations microbiennes existantes, mais la dynamique de populations occupant un même écosystème et interagissant entre elles, les modèles deviennent plus complexes, c’est le domaine peu documenté des interactions entre bactéries. L’objectif est avant tout d’analyser et de comprendre (avec l’aide de la modélisation) les phénomènes conduisant à l’implantation d’une souche bactérienne dans un écosystème et éventuellement son implantation épidémique.

Dans le cas des Listeria, les modèles d’interactions interspécifiques sont liés au contenu génétique des souches (phages, bactériocines) (Cornu et al., 2002). Pour distinguer les effets dus à l’interaction entre deux bactéries nous avons systématisé la construction de modèles différentiels décrivant non pas une cinétique isolée, mais plusieurs cinétiques, ce qui permet de tester pour chaque paramètre la significativité de l’adoption d’une valeur unique ou de valeurs différentes, par exemple liées à une souche, pour chaque cinétique (Cornu et al., 2002).

Apports méthodologiques

Des outils informatiques destinés à un emploi journalier par des biologistes ont été développés : un analyseur syntaxique d’équations différentielles couplé à des bibliothèques graphiques et destiné aux simulations numériques (Dynatica) a été profondément amélioré et restructuré jusqu’en 2003. Dynatica a été mis à disposition de la communauté scientifique sur le site de l’UMR et est utilisé pour la recherche ou l’enseignement. (cf. Enseignement)

Une version adaptée au web du programme d’estimation des paramètres de modèles différentiels et de tests statistiques adaptés (Rfit) a été mis à disposition de la communauté scientifique en 2002. L’étude des problèmes statistiques rencontrés dans l’estimation de la température minimale de croissance de Listeria monocytogenes a été l’occasion de développer des outils conceptuels adaptés à l’étude des croissances bactériennes (Charles-Bajard et al., 2003).

Pharmacodynamie des antibiotiques

Nous avons antérieurement développé des modèles pharmacodynamiques (PD) connectés pour simuler : (1) les concentrations dans des tissus pathologiques (i.e. : végétations d’endocardites bactériennes, parenchyme pulmonaire, tissus osseux), (2) les effets résultant (i.e. : croissance bactérienne et bactéricidie).

Depuis nous avons essentiellement modélisé et simulé la toxicité rénale clinique - un point essentiel qui conditionne la possibilité thérapeutique - d’une classe d’antibiotiques, les aminosides en développant des modèles PD déterministes (mécanistiques) et/ou probabilistes : les modèles probabilistes sont utilisables pour prédire la toxicité en début de traitement et les modèles déterministes pour la simuler et la contrôler au long cours (Rougier et al., 2004 ; Rougier et al., 2003a ; Martin et al., 2003 ; Rougier et al., 2003b).

Département BioMaths-Santé : Justification

L’identification du département BioMaths-Santé ne peut pas s’expliquer par la seule existence des deux équipes actuelles de l’UMR relevant administrativement du secteur Santé de notre Université. Mais le secteur santé de notre UMR est en passe de se fortifier avec l’arrivée de deux nouvelles équipes que les deux équipes initiales ont fortement souhaité car des liens forts et anciens les associent aux nouveaux entrants. En effet, en regroupant la presque-totalité des équipes du secteur santé utilisant les biomathématiques, les statistiques ou l’informatique dans leurs actions de recherche et en les regroupant dans un département de l’UMR, une grande cohérence apparaît, cohérence au sein du département, mais aussi avec les autres départements de l’UMR.

Le département BioMaths-Santé regrouperait donc les deux équipes préexistantes, « Microbiologie Quantitative » (MQ) et « Biostatistiques-Santé » (BSS) et deux équipes entrantes « Épidémiologie et Santé Publique » (ESP) et « Évaluation et modélisation des effets des thérapeutiques » (EMET).

1) Un aller et retour régulier entre recherche fondamentale et finalisée

Dans la plupart des situations, la recherche dans le département comporte une part importante de recherche finalisée, ce qui est le propre du secteur médical : la recherche est orientée par un besoin du corps social exprimé par une planification, des demandes institutionnelles.

Les registres cancer – L’équipe BSS est impliquée dans de nombreuses études épidémiologiques conjuguant les approches cliniques et populationnelles. Cette recherche a récemment conduit à l’estimation de l’évolution de l’incidence et de la mortalité du cancer en France pour la période 1978-2000 en partenariat avec le réseau des registres du cancer FRANCIM (axe 1). Actuellement en charge de la gestion de la base commune des registres départementaux du réseau FRANCIM, l’équipe « Biostatistiques-Santé » s’est vue confier l’estimation de la survie des patients inclus dans cette base de 1979 à 1997. Un accord-cadre visant à formaliser la collaboration INVS - Réseau Francim - BSS/HCL est officialisé. Ce thème conduit à des travaux de recherche sur les modèles d’analyse de la « survie relative » (modélisation de l’excès de mortalité des populations de patients atteints de cancer), et sur les modèles de « cure rate » prenant en compte la proportion des patients définitivement guéris de leur cancer.

Ces demandes conduisent à deux résultats en terme de problématique scientifique : i) le traitement des données nécessite une innovation méthodologique fondée sur une approche théorique et ii) les résultats biologiques obtenus sont eux même novateurs et sujets de recherche

La Microbiologie prévisionnelle – la prévision des durées limites de consommation fondée sur la simulation du développement des flores microbiennes dans l’aliment est directement issue d’une recherche portant sur la modélisation des dynamiques de populations bactériennes en milieu chimiquement défini. L’objectif initial était d’établir un catalogue des modèles potentiels, y compris sous la contrainte de l’action des antibiotiques. La demande de fournir une prévision de l’évolution des flores est venue de l’industrie, puis des pouvoirs de régulation nationaux. La microbiologie prévisionnelle est actuellement utilisée en gestion de crise « épidémie de listeriose », ou en prévention de crise (fixation de normes). Des « sous-produits » remarquables ont été la découverte de la relation entre température et taux de croissance des bactéries puis des relations entre températures cardinales (minima, optima, maxima) et récemment la démonstration d’un changement physique des bactéries en phase de latence par analyse statistique des courbes de croissance.

2) Des thèmes transversaux relevant de la médecine et une approche relevant de la biométrie

Les champs thématiques des quatre équipes s’inscrivent dans de grandes problématiques médicales comme le cancer (BSS, EMET), les maladies infectieuses comme le SIDA, la tuberculose ou les infections nosocomiales (MQ, ESP), la thérapeutique anticancéreuse, anti-infectieuse, cardiologique (EMET, MQ, BSS). Les problématiques médicales sont abordées par le département presque exclusivement par l’utilisation de techniques statistiques, la modélisation, la simulation qui permettent d’extraire un signifiant scientifique et médical de données brutes nombreuses mais bruitées.

Le tableau ci-dessous décrit quelques thèmes explorés par le département en explicitant la voie d’abord des équipes:

Thème scientifique	Discicipline médicale	Approche scientifique	Équipes
Génomique	Cancérologie	analyse statistique du transcriptome et du protéome	MQ, BSS
Épidémiologie	Infectieux Cancérologie Pharmacodynamie	Modèles et simulations Modèles, Survie Modèles bayesiens	MQ, ESP BSS MQ, EMET
Diagnostic : variabilité et erreur de mesure, validité des tests		Modèles statistiques Simulations, Approches bayesiennes	MQ,BSS
Pharmacologie et pharmacodynamie		Modèles mathématiques Approches bayesiennes	MQ, ESP, EMET
Analyse de risque Estimation du risque	Infectieux	Simulations numériques	MQ, ESP
	Cancérologie	Statistiques	BSS
	Pharmacologie (échecs)	Statistiques	EMET, MQ
Identification	Sujets à risque	Statistiques	BSS
	Répondeurs à la thérapeutique	Statistiques Méta-analyse Modèles physiopathologique	EMET
	Biologie	Statistiques Bio-informatique Modèles physiopathologiques	MQ EMET

« Microbiologie Quantitative » (MQ), « BioStatistiques-Santé » (BSS), « Épidémiologie et Santé Publique » (ESP) et « Évaluation et modélisation des effets des thérapeutiques » (EMET).

Il est clair que les équipes du département utilisent, dans des domaines médicaux différents, avec de nombreuses redondances, des techniques similaires: approche statistique, simulation numérique, modélisation mathématique. La séparation entre les thèmes est souvent purement formelle: ainsi la prédiction d’effets (sujets « répondeurs », bactéries « sensibles » aux thérapeutiques) est conceptuellement très voisine de l’estimation du risque (d’infection, de cancer, d’échec) et les techniques sont aisément croisées. D’une façon générale le département aborde des problèmes de nature médicale en employant des techniques dérivées des mathématiques et l’outil de base de la création d’information est l’ordinateur. À quelques exceptions près, les équipes du département ne recueillent ou ne créent pas les données de base, elles interviennent dans la conception de leur recueil, dans leur gestion et dans leur exploitation.

3) Derrière chaque équipe un service hospitalier

C’est un des points incontournable de ce département dont la base est hospitalo-universitaire: la majorité du personnel (cadres médicaux, scientifiques, ingénieurs et techniciens) effectue son travail de recherche pour une grande part avec du matériel et dans des locaux hospitaliers. Une Direction de la Recheche existe d’ailleurs au CHU de Lyon et a été informée de la demande de création de ce département au sein de l’UMR 5558.

Cette situation provoque un raccourcissement du circuit questionnement-analyse-réponse, les équipes sont obligatoirement à l’écoute des besoins des autres utilisateurs de l’hôpital que sont les cliniciens et biologistes ou répondent aux propres besoins de leur service hospitalier hors recherche. C’est une situation favorable car les problématiques sont génératrices de données, d’idées et de sujets de recherche plus fondamentaux; en même temps, la réponse ne peut être pertinente que parce qu’elle est irriguée par le travail de recherche.

4) Interaction au sein du département et avec les autres départements de l’UMR

Les coopérations scientifiques, pédagogiques ou hospitalières ont existé entre équipes avant leur réunion en département comme le tableau suivant l’explicite (les travaux publiés sont notés*). Le projet scientifique du département explicite les trois axes de recherche (voir IV- Perspectives) partagés et les sujets qui ont été retenus et qui impliqueront plusieurs équipes, associées à d’autres équipes de l’UMR, il permet de voir la valeur ajoutée du département par rapport à l’existant.

BSS - MQ	Stratégies diagnostiques* Classification des génovars de Mycobacterium tuberculosis
BSS - EMET	Modélisation de la connaissance* Modélisation de l’effet des medicaments*
MQ - ESP	Epidémiologie des infections nosocomiales et tuberculose
BSS-MQ - ESP	Modélisation des infections nosocomiales Détection en temps réel des épidémies
EMET-MQ - ESP	Modélisation de la connaissance, niveau de preuve en médecine factuelle
EMET-MQ	Modèles physiopathologique et pharmacodynamie de la tuberculose

« Microbiologie Quantitative » (MQ), « Biostatistiques-Santé » (BSS), « Épidémiologie et Santé Publique » (ESP) et « Évaluation et modélisation des effets des thérapeutiques » (EMET).

Le séminaire mensuel de biostatistiques qui existe depuis 4 ans au sein de l’UMR organisé par l’équipe BSS, sera modifié en séminaire du Département BioMaths-Santé afin de devenir un des lieux d’échanges entre membres des équipes du département et membres des autres équipes de l’UMR. Le département mettra à disposition sur un site intranet à l’UMR les exposés présentés afin d’améliorer les échanges avec tous les membres de l’UMR.

Les relations entre les équipes MQ et BSS et les autres équipes de l’UMR sont établies et constructives, elles ont donné lieu à des publications ou à l’obtention de financement commun. Les deux équipes nouvelles ont déjà noué des relations de recherche avec des équipes de l’UMR qui sont exposées dans le projet scientifique du département. La participation active au Master aMIV des entrants est le gage d’une bonne intégration (voir Enseignement).

Département BioMaths-Santé : Pespectives

Le département BioMaths-Santé a identifié trois axes de recherche dans lesquels se retrouvent toute l’activité des équipes. Leur formalisation est essentielle pour la vie scientifique de ce département en création car elle permet d’identifier les interactions existantes et les points de rencontre pour les années à venir. Les équipes du département sont réunies pour la première fois dans une même structure, la volonté de tous est d’en tirer profit en intensifiant les échanges et les coopérations dans le département. Cette vie scientifique s’appuie aussi sur les autres départements de l’UMR avec la volonté de travail en commun comme nous l’exprimons dans ces projets.

1) Bio-informatique

Analyse du transcriptome et du protéome

Un projet a vu le jour il y a deux ans pour étudier les propriétés des méthodes d’analyse statistique du transcriptome et du protéome. Ce projet de l’équipe BSS associe les équipes BGE et BAOBAB du département Génétique et Génomique Évolutives ».

L’originalité du projet est la forte liaison avec la clinique et l’interaction directe entre l’analyse du transcriptome et l’utilisation médicale (pronostic, conduite thérapeutique). Nous explorons actuellement l’approche par simulation visant à comparer différentes méthodes d’analyse statistiques du transcriptome.

Un premier travail vise à évaluer la contribution spécifique des données transcriptomiques et des marqueurs protéomiques au pronostic des patients, en complément des facteurs clinico-biologiques classiques et ceci en collaboration avec des equipes de recherche en santé et en sciences.

Bio-informatique en bactériologie

L’équipe MQ en collaboration avec l’équipe “BGE” poursuit le projet BIBI en améliorant l’interface homme-machine et en développant un modèle de connaissance adapté. Le problème du choix d’une séquence cible candidate pour l’identification (ou d’un groupe de séquences candidates) sera abordé par diverses voies afin de définir des critères numériques d’efficacité et de qualité. Par ailleurs l’accès aux arbres phylogénétiques créés par T4Bi sera rendu possible pour permettre aux biologistes une prise en compte de la phylogénie du genre dans son ensemble. Enfin, l’exploration de nouvelles voies d’identification de séquences est envisagée.

Le projet PhyID (Phylogenic Identification) comporte la mise au point d’une méthode concurrente à l’emploi de Blast+Clustal (via par exemple BIBI) pour l’identification. Les bases de données choisies sont celles du Projet Corynebacterinea (1500 séquences) et celles de virus comme celui de l’hépatite C et du SIDA (collaboration avec Patrice André INSERM U503 et CHU-Lyon). PhyID devra permettre la détection des « séquences chimères » et des recombinants viraux. L’idée est de reconstruire une phylogénie incluant la séquence inconnue puis des fragments chevauchants de la séquence inconnue et d’identifier automatiquement chaque fragment à une espèce/groupe d’espèce en utilisant une heuristique adaptée à toutes les structures d’arbres possibles.

Ingénierie de la connaissance

Les thématiques de recherche abordées recouvrant les domaines des sciences et techniques de l’information et de la communication (STIC), de l’évaluation des thérapeutiques, de la médecine factuelle (evidence based medicine), de la modélisation numérique des processus biologiques et de la pharmacologie (BSS-EMET) seront poursuivis.

2) Modélisation et simulation numérique

La modélisation et la simulation numérique sont des voies de recherche communes à toutes les équipes du département. Ce ne sont pas des sujets de recherche en soi, mais une méthode pour approcher des phénomènes biologiques étudiés qui sont extrêmement variés.

Modélisation et épidémiologie des maladies infectieuses

Les équipes MQ et ESP (avec l’aide de BSS) envisagent de mettre en place un ensemble de programmes d’analyse permettant la détection informatisée des épidémies hospitalières (infections nosocomiales , HIV et tuberculose) à un stade précoce. Ceci passe par la mise au point de modèles mathématiques d’épidémie et d’outils statistiques (fondés sur les modèles mathématiques appliqués aux distributions de survenue d’évènements au cours du temps) permettant d’identifier les cas groupés indésirables à partir des données facilement exploitables des laboratoires de bactériologie du CHU ou des études de cohortes. Par ailleurs l’identification de mécanismes de résistance et les fluctuations de prévalence de la résistance (temporelles et géographiques) est un sujet commun aux deux équipes que nous allons aborder car nous avons la possibilité maintenant de collecter rapidement de grands nombres de résultats ce qui justifie un réexamen du potentiel informatif de ces données et l’analyse de leur impact sur les épidémies bactériennes.

La tuberculose. Avec le soutien actif de la DASS du Rhône et en accord avec la CIRE, nous nous proposons de fédérer les biologistes de la région Rhône-Alpes qui isolent des bacilles tuberculeux dans un observatoire des mycobactéries Rhône-Alpes. L’idée d’élargir une telle activité à la région est justifiée tant par le domicile des patients des HCL (69, 38, 42, 07, 26) que par le désir d’obtenir un seuil favorable pour une exploitation plus large des données (600 nouveaux cas attendus par an). Les objectifs sont l’étude de la clonalité des cas, le traçage de l’infection et la détermination des cas secondaires, la définition de la part d’infections récentes et de réinfections, la surveillance du risque d’infections exogènes et de sa capacité de diffuser au sein d’une communauté, particulièrement pour les clones présentant des caractères spécifiques (par exemple souches Beijing multirésistantes), la surveillance du risque nosocomial, la surveillance de la contamination inter-échantillon. Ceci se fera autour du Laboratoire de Mycobactériologie du CHU de LYON (équipe MQ) mais l’équipe ESP est impliquée fortement.

Modélisation physiopathologique et thérapeutique

Infection et immunité

Cet axe est développé pour certains projets concernant l’infection par ESP, EMET et MQ avec une forte et ancienne implication méthodologique de l’équipe BSS. Un point que nous souhaitons aborder est la modélisation des processus de réactivité de l’agresseur (multiplication, mutations, échappement) et de l’agressé (désordres physiologiques comme le choc, l’immunodéficience, mais aussi immunisation et autres moyens de défense) dans le cas des maladies infectieuses.

Une des questions importante est de savoir si des séquences d’évènements infectieux (bactériens ou viraux), immunologiques ou comportementaux (pratiques de soins) conditionnent l’apparition de l’infection et le pronostic: l’étude des stades précoces (l’infection aiguë) de l’infection doit avoir un impact sur le pronostic et le pronostic de chronicité, d’infections récurrentes. Comment tenir compte de la rapidité de l’évolution des agents (mutations virales, résistance bactérienne) et des populations susceptibles (immunité, traitements interférents) ? Faut-il inventer de nouveaux modèles épidémiologiques ou adapter des modèles existants ? Nous comptons développer pour ce projet des interactions fortes entre clinique-biologie-épidémiologie-biostatistiques, mais aussi en tenant compte de traits sociologiques et anthropologiques et en utilisant une approche comparative entre infection animale et humaine (les infections en élevage intensif sont-elles différentes de celles observées à l’hôpital ? le FIV est reconnu comme un modèle animal du SIDA humain) (voir Perspectives département « Écologie Évolutive »).

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’utilisation de modèles épidémiologiques devrait nous permettre d’aborder des problèmes comme l’étude des déterminants associés à l’infection, à la progression de l’infection et/ou la sévérité de l’infection, l’importance des évènements pathogéniques (viraux, bactériens) survenant pendant les phases d’incubation des infections à partir des observations disponibles, l’identification de variables associées à des incubations courtes (facteurs favorisants) ou à la latence (incubations longues). Pour ce modèle, la confrontation des approches entre modèle animal (FIV) et modèle humain (VIH) sera largement exploitée (équipe ESP et EEP) en particulier pour l’étude des stades précoces de l’infection à FIV ou VIH et leur impact sur le pronostic: quel est le pouvoir prédictif de la dynamique virale? [rôle de l’agent], de la dynamique de la réponse immune? (lymphocytes, etc.) [rôle de l’hôte] et la place de la génomique, de certains polymorphismes et des co-infections virales.

Fonctionnement cellulaire

La modélisation du fonctionnement cellulaire en situation physiologique et face à des agressions comme l’ischémie, l’infection, la présence d’endotoxine bactérienne (composante physiopathologique) ou lors de l’exposition à des médicaments, en tenant compte de la variabilité individuelle (génétique ou comportementale) sera poursuivie entre autres dans le domaine cardio-vasculaire, neurologique en cancérologie (EMET, BSS).

Validation d’un procédé innovant de délivrance des médicaments, par leur incorporation dans les globules rouges. Ce procédé permet d’introduire dans l’organisme des médicaments mal tolérés du fait des réactions d’intolérance immunitaire qu’ils génèrent. L’incorporation des médicaments dans les globules rouges permet d’isoler le médicament du système immunitaire, tout en maintenant son efficacité. La modélisation du fonctionnement de ce nouveau procédé thérapeutique permettra d’optimiser les plans expérimentaux de validation (effectifs à inclure, nombre et moments des prélèvements, etc.), d’extrapoler précisément les résultats des expériences animales pour le développement de nouvelles applications de ce procédé.

Le modèle thérapeutique, intégrant des modèles pharmacologiques et physiopathologiques permet de prédire les résultats attendus de l’expérience et de tester des hypothèses. Nous désirons poursuivre l’amélioration de la qualité des prédictions et des plans d’expériences qui en découlent afin de mettre en évidence des effets jusqu’alors non détectés.

Valeur prédictive de variables observées sur l’effet attendu : La décomposition de l’effet préventif des traitements (réduction du risque d’accidents) entre la part attribuable à l’action sur le biomarqueur intermédiaire (par exemple la pression artérielle dans le cas des antihypertenseurs, ou la cholestérolémie dans le cas des statines), et la part qui est indépendante de l’action sur ce biomarqueur. La remise en question du dogme selon lequel tout l’effet des antihypertenseurs est expliqué par la baisse de pression artérielle présente des implications pratiques majeures.

Si l’on s’intéresse non plus seulement à l’effet individuel, mais à l’impact d’une thérapeutique de santé publique (aspect populationnel), il faut développer des enquêtes sur la réalité des prescriptions dans la population (observatoire du médicament) et intégrer la prévalence d’un comportement/d’un caractère et sa distribution comme une contrainte nouvelle dans le modèle. Ceci fournira des informations importantes pour valider certaines hypothèses des modèles utilisés pour l’estimation de l’impact de santé publique.

Par ailleurs nous désirons pouvoir prendre en compte dans les modèles des sujets évoluant avec le temps (par exemple développant une immunité au médicament), au-delà d’une phase aiguë de la maladie ou du traitement. Nous voulons inventer et mettre en œuvre des plans expérimentaux destinés à valider les hypothèses d’évolution de l’effet des traitements au long de la durée d’exposition, permettant de modéliser les effets thérapeutiques à long terme, et de déterminer les stratégies de durée optimale d’exposition au traitement.

3) Biostatistiques

L’équipe Biostatistiques-Santé continue les études portant sur l’incidence Prévalence Survie, la variabilité populationnelle, biologique et les erreurs de mesure, les méthodes d’inférence dans l’analyse de la décision médicale, les mesures de distances. Ceci conduit à la l’identification d’options de recherche dans le domaine des biostatistiques appliquées à la médecine dont les objectifs médicaux sont différents, dont les objectifs théoriques sont explorés par diverses approches. Ces options sont partagées avec les autres équipes du département avec lesquelles la coopération sur ces domaines sera amplifiée. Aux différences superficielles de vocabulaire (par exemple diagnostic = affectation à une classe), les problèmes et leurs approches sont aussi présentes dans d’autres équipes de l’UMR avec lesquelles une coopération, en particulier méthodologique, est naturelle et constante (BGE, BOABAB, EEP).

Mesures de distance et méthodologie

Poser un diagnostic (définir si le sujet est malade ou non) ou établir un pronostic (prédire le devenir d’un patient) à partir des informations recueillies sur un sujet revient à classer les sujets, à mesurer une distance entre individus et entre classes, à affecter un indicateur de satisfaction à chaque classement (risque d’erreur, satisfaction) ou à définir des seuils correspondant à un classement dont le risque médical est acceptable. Les calculs intensifs, les méthodes d’augmentation de données, les méthodes de Monte Carlo, les chaînes de Markov et la modélisation bayésienne sont des outils importants dont globalement l’équipe BSS veut explorer les apports.

Champs d’application

Cette méthodologie trouve différentes applications en épidémiologie et en recherche clinique. En effet, dans de nombreux domaines médicaux, la variabilité populationnelle (génétique, biologique, sociale, comportementale) et les erreurs de mesure doivent être prises en compte pour permettre l’amélioration du diagnostic et des choix thérapeutiques.

En génétique des populations, l’odds-ratio permet d’analyser simultanément les risques relatifs correspondants aux différents génotypes d’un gène multiallélique (études cas-témoins). En présence de gènes bi-alléliques, les modèles de combinaison de risque permettent de caractériser l’influence du nombre d’allèles mutés sur le niveau de risque. Pour les gènes ayant plus de deux allèles, la faiblesse des effectifs et la multiplicité des tests rendent difficile l’estimation du risque associé à chaque génotype. Une approche bayésienne visant à regrouper les génotypes de même niveau de risque sera exploitée et évaluée.

Évaluer la prédiction individuelle des modèles diagnostiques ou pronostiques devient utile lorsque les index développés participent au diagnostic ou à l’estimation du pronostic individuel. Les propriétés de différentes mesures de la prédiction des modèles pronostiques sont comparées afin de proposer une méthode de sélection du modèle basée sur ses qualités prédictives plutôt que sur des critères d’adéquation.

Papilloma virus et cancer : Une caractéristique des infections liées au papillomavirus est l’existence de stades pré-cancéreux qui requièrent un examen clinique pour être diagnostiqués. Les études d’histoire naturelle génèrent des données qui consistent en séquence d’états de maladie pré-cancéreuse lors de visites cliniques inégalement espacées dans le temps. Les temps de transition entre les états malades ne sont pas exactement connus : les informations sont censurées par intervalle. Le schéma de travail théorique approprié pour ces données est le modèle multi-état de Markov. Les études ont souvent des sources supplémentaires de complexité telle que les erreurs de mesure, les données manquantes et les diagnostiques ou effets multiples par patient. L’analyse de telles données est facilitée par les modèles hiérarchiques bayésiens qui peuvent prendre en compte ces sources additionnelles de complexité et plus particulièrement les erreurs de mesure.

Les tests de dépistage sont également une forme particulière de méthodes diagnostiques, combinant l’estimation de seuils, des contraintes de coûts et de techniques, des résultats très dépendant de la population étudiée.

Un projet de recherche en collaboration avec le service de biochimie de l’hôpital de Chambéry qui gère la base de données des laboratoires agréés pour le dépistage de la trisomie 21 en France, fait l’objet d’une demande de PHRC National 2005. Il vise à comparer les performances des différentes combinaisons de marqueurs biologiques utilisées pour le dépistage et à estimer les seuils de positivité de la combinaison de marqueurs la plus performante selon l’âge de la mère et l’âge gestationnel au moment du dépistage.

L’optimalité du classement n’est cependant pas uniquement fondée sur la pratique médicale, il est aussi économique, psychologique, ceci conduit à une nouvelle dimension de l’analyse.

Dire à un individu sain qu’il souffre d’un cancer ou dire à un malade qu’il est sain n’a pas les mêmes conséquences pour les individus. Nous souhaitons prendre en compte des coûts différentiels pour les individus mal classés par le modèle statistique de classification qui doit aussi satisfaire certaines contraintes (minimiser le nombre de groupes, le nombre de variables ...). La prise en compte de coûts différentiels et asymétriques pour les individus mal classés passe par une pénalisation de la fonction de vraisemblance. Les méthodes bayésiennes sont particulièrement adaptées à une telle utilisation de la fonction de vraisemblance, dans la mesure où la pénalisation est intégrée dans la loi a priori des paramètres.

Publications du département

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Évaluation et Modélisation des Effets Thérapeutiques EA 3736

I. Organigramme

Statutaires : F. Gueyffier, PU-PH J.P. Boissel PU-PH E. Bonnefoy (candidat PU-PH) C. Cornu PH F. Dürr MCU-PH L. François PH B. Kassaï AHU G. Kirkorian PU-PH A. Leizorovicz DR Inserm (actuel directeur), M. Lièvre MCU-PH P. Nony PH (HDR en préparation)

Post-doctorants : A. Achachi Doctorants : S. Bakiri D. Cronier A. Dronne I. Marchant Ramirez M-P. Nourry B. Ribba M. Sobh

II. Bilan d’activité

L’évaluation et la modélisation de l’effet thérapeutique se déclinent tout au long de la vie de la thérapeutique, comme un médicament.

Modélisation physiopathologique - Découverte de nouvelles cibles thérapeutiques

La modélisation du fonctionnement cellulaire en situation physiologique permet de simuler le comportement cellulaire et ses variations en fonction de variants génétiques, face à des agressions ou lors de l’exposition à des médicaments. Les situations modélisées comprennent l’accident vasculaire cérébral ischémique, le fonctionnement des cellules pancréatiques ou des cellules du tube contourné distal du rein, et les mécanismes de développement du cancer. La modélisation a permis :

1. d’expliquer les discordances entre les résultats expérimentaux obtenus chez l’animal et chez l’homme pour l’effet des thérapeutiques neuroprotectrices face à l’ischémie cérébrale (Dronne et al., 2004) ;
2. de simuler l’action de médicaments classiques sur la sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques en réponse aux variations de glycémie (Cronnier, thèse en cours) ;
3. de simuler les différences de réponse au traitement diurétique thiazidique sur la réabsorption tubulaire rénale du sodium selon un variant génétique d’une protéine du cytosquelette (Bakiri, thèse en cours) ;
4. de proposer une optimisation de la stratégie de radiothérapie anticancéreuse, dont les résultats sont prédits par la simulation de la croissance tumorale en fonction des paramètres d’apport en oxygène et de phasage du cycle cellulaire (Ribba, thèse en cours).

Validation des hypothèses thérapeutiques par la conduite d’expériences (essais cliniques) appropriées

La conduite d’essais cliniques représente la phase finale de la validation des hypothèses thérapeutiques, issues de l’étape précédente. La construction du modèle thérapeutique, intégrant le modèle pharmacologique et le modèle physiopathologique, permet de prédire les résultats attendus de l’expérience, et donc de déterminer les effectifs nécessaires à la démonstration de l’effet attendu. La méthodologie et la logistique des essais cliniques est développées par les membres de l’EA depuis 30 ans dans le domaine cardiovasculaire initialement, puis dans le domaine du cancer. Les thérapeutiques explorées concernent les médicaments bêtabloquants, les antithrombotiques (antiagrégants plaquettaires (collaboration AT 2002), héparines (Leizorovicz et al., 2004 ; Alikhan et al., 2004), anticoagulants oraux, fibrinolytiques, angioplastie), les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (Marre et al., 2004), les statines et les vasodilatateurs pour le domaine cardiovasculaire (Leizorovicz, soumis), la chirurgie du cancer du sein guidée par l’analyse du ganglion sentinelle (étude multicentrique en cours, durée 7 ans).

Modélisation de l’impact des thérapeutiques sur la santé publique

La prédiction du rapport bénéfice/risque à l’échelle de la population est assurée par la construction d’un modèle intégrant :

• L’estimation moyenne des effets de la thérapeutique, par la technique de méta-analyse des essais cliniques.
• L’exploration des facteurs de variation de cet effet, incluant les caractéristiques individuelles, la durée d’exposition au traitement, et la nature du traitement, idéalement conduite sur les données individuelles des essais cliniques.
• La prédiction du risque d’accident sans traitement, à partir d’études de cohortes épidémiologiques et/ou des statistiques nationales de mortalité (Kassaï et al., 2003), représente la base sur laquelle l’application du traitement conduit à une estimation individualisée du bénéfice. Des travaux de l’équipe ont mis au point une méthode recourant à de nouveaux indicateurs du bénéfice thérapeutique: le gain en espérance de vie saine (Kassaï et al., 2005). Les modèles développés ont permis d’en explorer les variations selon l’âge au début du traitement et la durée d’exposition, permettant de préciser les limites de la sélection des indications en fonction du niveau de risque prédit.

L’application de l’effet du traitement à la prédiction du risque fournit une estimation du bénéfice individuel, ou à l’échelle de la population.

Modélisation des stratégies de mise en œuvre des informations thérapeutiques

La mise en œuvre des stratégies thérapeutiques repose sur le choix des médias de diffusion de l’information, et la mise en œuvre de circuits de mise en œuvre des thérapeutiques. La modélisation intervient à deux niveaux :

1. la mise au point des médias, comprenant un modèle d’intégration des informations individuelles aboutissant à la prédiction du rapport bénéfice/risque, et à l’estimation du niveau des preuves disponibles (la modélisation du niveau de preuve fait elle-même l’objet d’un projet de recherche dans l’EA, (Bossard et al., 2004)) ;
2. la mise en œuvre de plans expérimentaux d’évaluation de stratégies alternatives de diffusion de l’information.

III. Perspectives

À côté de la poursuite des travaux en cours concernant les quatre grandes parties de ce bilan, des axes de recherche complémentaires seront développés pour les prochaines années :

Axe 1.

Le développement des enquêtes sur la réalité des prescriptions dans la population (observatoire du médicament) fournira des informations importantes, pour valider certaines hypothèses des modèles utilisés pour l’estimation de l’impact de santé publique.

Axe 2.

La décomposition de l’effet préventif des traitements (réduction du risque d’accidents) entre la part attribuable à l’action sur le biomarqueur intermédiaire (par exemple la pression artérielle dans le cas des antihypertenseurs, ou la cholestérolémie dans le cas des statines), et la part qui est indépendante de l’action sur ce biomarqueur. La remise en question du dogme selon lequel tout l’effet des antihypertenseurs est expliqué par la baisse de pression artérielle présente des implications pratiques majeures.

Axe 3.

La mise en œuvre de plans expérimentaux destinés à valider les hypothèses d’évolution de l’effet des traitements au long de la durée d’exposition, permettant de modéliser les effets thérapeutiques à long terme, et de déterminer les stratégies de durée optimale d’exposition au traitement.

Axe 4.

La validation d’un procédé révolutionnaire de délivrance des médicaments, par leur incorporation dans les globules rouges. Ce procédé permet d’introduire dans l’organisme des médicaments mal tolérés du fait des réactions d’intolérance immunitaire qu’ils génèrent. L’incorporation des médicaments dans les globules rouges permet d’isoler le médicament du système immunitaire, tout en maintenant son efficacité. La modélisation du fonctionnement de ce nouveau procédé thérapeutique permettra d’optimiser les plans expérimentaux de validation (effectifs à inclure, nombre et moments des prélèvements, etc.), d’extrapoler précisément les résultats des expériences animales pour le développement de nouvelles applications de ce procédé.

IV. Mots clés des recherches conduites dans l’équipe

1. Évaluation des thérapeutiques
2. Thrombose
3. Modélisation du rapport bénéfice risque des thérapeutiques
4. Identification des répondeurs
5. Modélisation de l’intérêt de santé publique des thérapeutiques
6. Prévention cardiovasculaire
7. Transfert des connaissances
8. Diabète
9. Hypertension artérielle
10. Cancer BioStatistiques Santé

V. Liens avec les membres du département « BioMaths-Santé »

43 des 163 publications du service depuis 1998 sont co-signées par le Dr Michel Cucherat, MCU-PH du service de biostatistique, directeur adjoint de l’Institut de Médecine Théorique, membre du laboratoire Biostatistiques-Santé.

4 autres publications sont cosignées avec des membres du laboratoire de Biostatistiques (Dr Nadine Bossard, Pr Pascal Roy).

VI. Plates-formes d’appui

Dirigées par des membres de l’équipe

• APRET-EZUS : Conduite d’essais thérapeutiques internationaux multicentrique sur plusieurs milliers de patients (Directeur : Alain Leizorovicz)
• Centre d’Investigation Clinique Inserm – HCL : Conduites d’études à l’échelle du CHU sur quelques dizaines à quelques centaines de patients (Coordonnateur : François Gueyffier).
• Réseau des services de prise en charge de la douleur thoracique – Unité de soins intensifs coronariens des Hospices Civils de Lyon (Chef de Service : Gilbert Kirkorian).
• Plateforme de gestion des essais cliniques de la ligue contre le cancer (Directeur : Alain Leizorovicz).
• Institut de Médecine Théorique (Directeur : Jean-Pierre Boissel).

Dirigées par des personnes extérieures à l’équipe

• Service de biostatistiques des Hospices Civils de Lyon (Chef de Service : René Ecochard).
• Centre de Ressources biologiques des Hospices Civils de Lyon (Coordonnateur : Giampiero Bricca).
• Clininfo : filiale d’EZUS, gestion informatique des données d’essais cliniques (Directeur : Patrick Chevarier).

VII. Publications de l’équipe

2002

P1.    Boissel J.P., Gueyffier F., and Boutitie F. (2002) Risk reduction for stroke and coronary events. Lancet 359:1249.

P2.    Bonnefoy E., Lapostolle F., Leizorovicz A., Steg G., McFadden E.P., Dubien P.Y., Cattan S., Boullenger E., Machecourt J., Lacroute J.M., Cassagnes J., Dissait F., and Touboul P. (2002) Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomised study. Lancet 360: 825-9.

P3.    Boutitie F., Gueyffier F., Pocock S.J., Fagard R., Boissel J.P., on behalf of the INDANA Project Steering Committee (2002) Relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients randomised in non-active controlled clinical trials: a meta-analysis on individual patient data. Ann. Intern. Med. 136: 438-48.

P4.    Chabaud S., Girard P., Nony P., Boissel J.P. on behalf of the THERMOS group (2002) Clinical trial simulation using therapeutic effect modelling: application to ivabradine efficacy in patients with angina pectoris. J. Pharmacokinetics Pharmacodynamics 29: 339-63.

P5.    Collaboration AT. (Leizorovicz A. - Member of Steering Committee) (2002) Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. B.M.J. 324: 71-86

P6.    Duval V., Chabaud S., Girard P., Cucherat M., Hommel M., and Boissel J.P. (2002) Physiologically based model of acute ischemic stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab. 22: 1010-8.

P7.    Etter J.F., Cucherat M., and Perneger T.V. (2002) Questionnaire color and response rates to mailed surveys. A randomized trial and a meta-analysis. Eval. Health Prof. 25: 185-99.

P8.    Gasowski J., Fagard R.H., Staessen J.A., Grodzicki T., Pocock S., Boutitie F., Gueyffier F., and Boissel J.P. (2002) Pulsatile blood pressure component as predictor of mortality in hypertension: a meta-analysis of clinical trial control groups. J. Hypertens. 20: 145-151.

P9.    Hurot J.M., Cucherat M., Haugh M., and Fouque D. (2002) Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients: a systematic review. J. Am. Soc. Nephrol. 13: 708-14.

P10.    Leizorovicz A., Lechat P., Cucherat M., and Bugnard F. (2002) Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: a meta-analysis on individual data of two placebo-controlled studies--CIBIS and CIBIS II. Cardiac Insufficiency Bisoprolol. Study. Am. Heart J. 143: 301-307.

P11.    Lièvre M. , Cucherat M., and Leizorovicz A. (2002) Pooling, meta-analysis, and the evaluation of drug safety. Cur. Cont. Trials Cardiovasc. Med. 3: 6.

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2003

P14.    Alikhan R., Cohen A.T., Combe S., Samama M.M., Desjardins L., Eldor A., Janbon C., Leizorovicz A., Olsson C.G., and Turpie A.G. (2003) Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul. Fibrinolysis 14: 341-6.

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2004

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P36.    Argaud L., Rioufol G., Lièvre M., Bontemps L., Legalery P., Stumpf M., Finet G., Itti R., André-Fouët X., and Ovize M. (2004) Preconditioning during coronary angioplasty: no influence of collateral perfusion or the size of the area at risk. Eur. Heart J. 25: 2019-25.

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P69.    Vaitkus P.T., Leizorovicz A., Cohen A.T., Turpie A.G., Olsson C.G., Goldhaber S.Z.; and PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group (2005) Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients. Thromb. Haemost. 93: 76-9.

P70.    Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S., Fagard R., and Gueyffier F. (2005) Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome. Hypertension 45: 907-13.

Épidémiologie et Santé Publique

I. Organigramme

Statutaires : Ph. Vanhems, PU-PH J-C. Cêtre, MCU-PH J. Fabry, PU-PH, (actuel directeur) J-F. Jusot, PH C. Lasset, MCU-PH M H. Metzger, PH A. Savet, PH F. Shajian, PH

Doctorants : B. Deperths C. Landelle J. Najjar-Pellet S. Xueres

II. Bilan d’activité

Infection à VIH

Nos activités concernant l’infection à VIH ces dernières années ont été essentiellement des études épidémiologiques ciblées sur les champs suivants :

Champs 1. Exploration de l’infection aigüe à VIH et de son incubation.

Nous avons pu montré que la durée de l’incubation de l’infection aigüe à VIH avait un impact sur le pronostic indépendamment de la durée de la primo-infection à VIH (Vanhems et al., 2003). Ces résultats plaident pour la poursuite des travaux sur la relation entre l’évolution de la maladie et les événements précoces de l’infection. L’incubation de la primo-infection est une étape en amont de l’infection aigüe à VIH. Ce stade très précoce de l’infection à VIH est difficilement analysable compte-tenu de la rareté des données. Notre groupe est un des seuls qui a pu évaluer l’impact de cette phase initiale. Une modélisation mathématique en utilisant des modèles paramétriques de survie a permis d’évoquer certaines hypothèses (Vanhems et al., 2004), mais celles-ci restent à vérifier et doivent être complétées par des études de pathogénèse. Des études complémentaires en cas d’infection après accidents d’exposition au sang ou suite à un autre mode d’infection permettant d’explorer cette fenêtre nous semble essentielles à développer. Une approche expérimentale chez l’animal est réaliste avec des collègues maîtrisant l’infection à FIV.

Champs 2. Description de l’épidémie de SIDA dans le Rhône.

Plusieurs articles ont permis de décrire les tendances épidémiologiques et d’identifier les facteurs associés à une prise en charge tardive des patients (Gambotti et al., 2002 ; Gayet et al., 2004 ; Giard et al., 2004 ; Baratin et al., 2004). Une prise en charge tardive a au moins trois impacts majeurs : les patients ne bénéficient pas d’un traitement antirétroviral précoce, ces patients ignorant leur infection peuvent continuer à infecter leur partenaires, enfin la prise en charge tardive peut engendrer des coûts de traitement supérieurs.

Champs 3 . Co-infection VIH/VHC/GBV-C

Les interactions entre ces virus sont encore mal connues et nécessitent des études futures. Nous avons initié quelques travaux dans ce sens (Voirin et al., 2002 ; Voirin et al., 2004). Il semblerait qu’une co-infection VIH/GBV-C ralentirait la progression de l’infection à VIH. Nous avons le projet d’explorer l’impact de cette co-infection au moment de l’infection aigüe à VIH. Par ailleurs, il a été suggéré que le VHC pourrait faciliter l’apparition de Lymphomes non Hodgkiniens. Ce thème fait aussi parti des priorités de recherche du laboratoire. Nous avons récemment mis en évidence que selon que les patients étaient infectés ou non par le VHC, l’impact des trithérapies sur la survenue de lymphomes était différent. Chez les patients infectés par le VHC, l’utilisation de trithérapies ne modifie pas l’incidence des lymphomes alors que chez les patients VHC négatifs, les trithérapies semblent diminuer l’incidence du lymphome (Ndong Master S3, 2005).

Champs 4.

Nous avons participé à des projets internationaux dans le cadre de groupes collaboratifs européens (Concerted Action from Seroconversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE) et EuroSida). Ces collaborations nous permettent d’envisager des études, notamment pronostiques, incluant plusieurs milliers de patients (CASCADE 2003, 2004).

Infections Nosocomiales

De nombreuses études décrivent et analysent les risques infectieux liés aux soins, en utilisant les données observationnelles issues de réseaux de surveillance locaux, nationaux ou européens. Les deux centres d’intérêt principaux sont l’identification des déterminants (génétiques, microbiologiques, immunologiques et de pratiques de soins) associés à l’acquisition d’une infection nosocomiale et les indicateurs d’incidence, leur analyse et leur utilisation. Des collaborations locales pluri-disciplinaires, un centre de référence inter-régional et un fort soutien des instances internationales renforcent cette priorité.

Plusieurs travaux ont été effectués sur les facteurs de risque associés aux infections nosocomiales (Cêtre et al., 2005 ; Rabodonirina et al., 2004 ; Jusot et al., 2003 ; Vanhems et al., 2003 ; Jusot et al., 2004), notamment en réanimation. Plus récemment, nous nous sommes intéressés à la grippe nosocomiale. Après une première année, (2004-2005) qui nous a permis de décrire les cas de grippe nosocomiaux (Vanhems ICAAC, 2005), une deuxième année de surveillance (2005-2006) devrait nous permettre d’obtenir assez d’informations pour modéliser ce type d’épidémie à l’hôpital et peut-être estimer le R0 à l’hôpital (basic reproductive number). Ces calculs pourront être effectués en tenant compte d’une part du type de malades et d’autre part de la couverture vaccinale du personnel soignant. Des modèles plus complexes sont à l’étude. Ces points sont importants à étudier compte tenu d’une part de l’épidémie de SRAS survenue il y a deux ans et d’autre part du risque de pandémie grippale.

Contrats internationaux et européens en cours

Intitulé :	Organisme(s) financeur(s)	Responsable scientifique	Dates (début-fin)	Montant € (organisme gestionnaire)
HELICS : Coordination européenne des réseaux de surveillance des IN	UE (DG SanCo)	J. FABRY	03-04	0,8 M€
NosoMed : Strengthening HealthCare Epidemiology for the Investigation of NI in the Mediterranean Area	UE (DG Res. / INCO-MED)	J. FABRY	00-05	0,4 M€
EMPHIS: EuroMediterranean Public Health Information System [WP4]	UE EUMEDIS	J. FABRY	04-05	0,3 M€
IPSE: Improving Patient Safety in Europe	UE (DG SanCo) et OMS - HQ	J. FABRY	05-06	1 M€
CASCADE: Concerted Action: from Seroconversion to AIDS and death in Europe	UE (DG Res)	P. VANHEMS	2000+
EURO-SIDA	UE (DG Res)	P. VANHEMS	1998+

Contrats nationaux et régionaux

Intitulé	Organisme(s) financeur(s)	Responsable scientifique	Dates (début-fin)	Montant € (organisme gestionnaire)
NosoQual : indicateurs cliniques de risques infectieux et performance des etablissements de soins	PHRC	J. FABRY	00-05	0,2 M€
Risques infectieux des patients en HAD	PHRC	P. VANHEMS	04-06	0,1 M€
Infections nosocomiales en réanimation : rôle de l’état immunitaire	PHRC	A. LEPAPE P. VANHEMS	05-07	O,2 M€
EPHORA : Analyse des projets d’éducation du patient dans les hôpitaux de la région RA	ARHRA CRAM RA	J. FABRY		0,1 M€
Grippe nosocomiale	Aventis	P. VANHEMS	04-05	50 K€

III. Perspectives

Infection à VIH

L’impact pronostique de la primo-infection à VIH soulève de nombreuses questions sur les mécanismes pathogéniques présents à ce stade. L’infection à FIV est un bon modèle pour tester certaines hypothèses qui ne peuvent pas toujours être explorées chez l’homme. Avec nos collègues impliqués dans la recherche sur le FIV nous pourrions valider l’impact pronostic de l’infection aigüe à FIV chez le chat puis, si cela est possible, explorer la réponse immune et la dynamique virologique observées au moment de l’infection aigüe à FIV. L’idée est de mettre en évidence les altérations immunes suite à des expositions répétées au FIV et proposer des hypothèses pouvant expliquer les raisons de l’infection ou de l’absence d’infection.

Un autre thème de recherche sera la modélisation de la réponse CD4, CD8 et virologique chez des patients ayant une infection aigüe à VIH en fonction de certains facteurs ayant un rôle sur le pronostic de l’infection: symptômes sévères au moment de l’infection aigüe, mode d’infection, traitement, co-infections (VHC, GBV-C, etc).

Infections nosocomiales

Nous souhaiterions modéliser la dynamique de certaines infections nosocomiales (acquises à l’hôpital) et identifier le poids de certaines variables sur le contrôle potentiel de ces épidémies Plusieurs agents infectieux pourront être étudiés comme le Staphylocoque aureus, le Pseudomonas aeruginosa, ou le virus de la grippe. La dynamique de ces infections est liée à l’hôte, l’agent infectieux, le personnel soignant, les visiteurs, les soins et leur qualité, la vaccination potentielle, ainsi que certains facteurs environnementaux. L’approche mathématique qui nous permettra de décrire ces épidémies d’une manière complémentaire à l’approche épidémiologique devrait faciliter l’identification de la valeur de certains paramètres susceptibles de contrôler la diffusion de ces germes à l’hôpital (fréquence des contacts entre patients-soignants, prévalence de la couverture vaccinale [grippe], architecture des services, ratio personnel/patients, etc).

IV. Activité de formation

Masters & Formations doctorales

Intitulé de la formation	Enseignant : nom et contribution
MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M1 Première année commune	J. Fabry Coordonnateur Plusieurs enseignants responsables d’UE (P. Vanhems, R. Ecochard)
MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M2/R Epidémiologie	P. Vanhems, Coordonnateur Plusieurs enseignants responsables d’UE (P. Roy, J. Fabry, R. Ecochard, C. Lasset)
MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M2/R Evaluation et recherche clinique MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M2/P Promotion et éducation pour la santé (Co-habilitation Lyon 2)	J. Fabry, Coordonnateur Plusieurs enseignants responsables d’UE
MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M2/P Maîtrise des risques iatrogènes et nosocomiaux	J. Fabry, Coordonnateur Plusieurs enseignants responsables d’UE
MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M2/P Sécurité et veille sanitaire	Contribution de J. Fabry à plusieurs UE
MASTER S3 Sciences des systèmes de santé M2/P Recherche clinique et données d’investigation

Maîtrise

Intitulé de la formation	Enseignant : nom et contribution
MSBM Recherche clinique et épidémiologique	Y. Matillon et F. Chapuis, coordinateurs Contribution de nombreux enseignants
MSBM Environnement et santé	Contribution de J. Fabry
MSBM Physiopathologie des Maladies Transmissibles	Contribution de P. Vanhems

DIU / DU / Capacités

Intitulé de la formation	Enseignant : nom et contribution
Alcoologie (DU)	J. Fabry, Coordonnateur
Alcoologie (Capacité)	JM Elchardus et J. Fabry, coordinateurs
Stratégie globale en hygiène hospitalière (DU)	J. Fabry, Coordonnateur
Infectiologie et hygiène hospitalière (DIU)	B. Pozzetto et J. Fabry, Coordonnateurs
Infirmière en hygiène hospitalière (géré par UJM St-Etienne) (DU)	B. Pozzetto, coordinateurs Contribution de J. Fabry
Méthodes d’investigation des maladies transmissibles (DU)	P. Vanhems, Coordonnateur

V. Publications de l’équipe

2002

P1.    Babiker A., Darbyshire J., Pezzotti P., Porter K., Rezza G., Walker S.A., Beral V.,Coutinho R., Del Amo J., Gill N., Lee C., Meyer L., Tyrer F., Dabis F., Thiebaut R., Lawson-Aye S., Boufassa F., Hamouda O., Fischer K., Pezzotti P., Rezza G., Touloumi G., Hatzakis A., Karafoulidou A., Katsarou O., Brettle R., del Romero J., Prins M., van Benthem B., Kirk O., Pederson C., Hernandez Aguado I., Perez-Hoyos S., Eskild A., Bruun J.N., Sannes M., Sabin C., Lee C., Johnson A.M., Phillips A.N., Francioli P., Vanhems P., Egger M., Rickenbach M., Cooper D., Kaldor J., Ashton L., Vizzard J., Muga R., Day N.E., and De Angelis D. (2002) Collaboration.Changes over calendar time in the risk of specific first AIDS-defining events following HIV seroconversion, adjusting for competing risks. Int. J. Epidemiol. 31: 951-958.

P2.    Blaxhult A., Fox Z., Colebunders R., Francioli P., Ben-Ishai Z., Fatkenheuer G., Parkin J.M., Vanhems P., Phillips A..N., and Kirk O. (2002) Regional and temporal changes in AIDS in Europe before HAART. Epidemiol. Infect. 129: 565-576.

P3.    Bonadona V., Saltel P., Desseigne F., Mignotte H., Saurin J.C., Wang Q., Sinilnikova O., Giraud S., Freyer G., Plauchu H., Puisieux A., and Lasset C. (2002) Cancer patients who experienced diagnostic genetic testing for cancer susceptibility: reactions and behavior after the disclosure of a positive test result. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 11: 97-104.

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P25.    Ginolhac S.M., Gad S., Corbex M., Bressac-De-Paillerets B., Chompret A., Bignon Y.J., Peyrat J.P., Fournier J., Lasset C., Giraud S., Muller D., Fricker J.P., Hardouin A., Berthet P., Maugard C., Nogues C., Lidereau R., Longy M., Olschwang S., Toulas C., Guimbaud R., Yannoukakos D., Szabo C., Durocher .F, Moisan A.M., Simard J., Mazoyer S., Lynch H.T., Goldgar D., Stoppa-Lyonnet D., Lenoir G.M., and Sinilnikova O.M. (2003) BRCA1 wild-type allele modifies risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1germ-line mutations. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 12: 90-95.

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